細胞修復DNA損傷新機制揭示
2022-04-01 08:45 作者：dl001 來源：科技日報 閱覽：
30日發表在《自然》和《自然·通訊》上的兩項新研究，為細胞如何持續修復其DNA中的受損部分提供了一幅全新的圖景，引發對DNA修復領域的一些基本理論的重新思考。
由美國紐約大學格羅斯曼醫學院研究人員領導的這項工作圍繞DNA分子展開。DNA分子很容易受到細胞新陳代謝、毒素和紫外線的破壞。由於DNA受損可能導致有害的DNA突變和死亡，因此細胞進化出了DNA修復機制。然而，該領域的一個重大的懸而未決的問題是，這些細胞如何在未損壞的DNA的「廣闊領域」中快速搜索並找到罕見的損傷區域。
過去的研究已經發現，一種重要的搜索機制——轉錄偶聯修復（TCR）依賴於RNA聚合酶，這是一種沿著DNA鏈向下運動的大型蛋白質機器（複合體），它在將指令轉錄成RNA分子時讀取DNA「字母」的密碼，然後RNA分子指導蛋白質的構建。然而，研究人員表示，此前被廣泛接受的觀點，甚至包括獲得2015年諾貝爾化學獎的研究，都誤解了TCR機制。
此前研究認為，TCR在修復中發揮的作用相對較小，因為它依賴於一個假定的TCR因子，該因子對DNA修復只有微小的貢獻。而全基因組修復（GGR），被認為掃描和修復了大部分DNA而不依賴於轉錄。這兩個過程都被認為為核苷酸切除修復（NER）奠定了基礎。
然而，兩項新研究一致認為，基於對活大腸桿菌細胞DNA修復的首創多階段分析，大多數NER是與RNA聚合酶偶聯，後者掃描整個細菌遺傳密碼以尋找損傷區域。
發表于《自然》雜誌上的研究發現，RNA聚合酶是組裝整個NER複合體的支架，也是DNA損傷的主要傳感器。結果表明，NER的主要酶UvrA和UvrB不能自行定位大多數病變，而是通過RNA聚合酶傳遞給牠們。
第二項發表于《自然·通訊》雜誌的研究則表明，蛋白質Rho可發出信號，告訴RNA聚合酶停止讀取全基因資訊。實驗表明，細菌的細胞抑制了蛋白質Rho的活動，這意味著停止信號減弱，因此RNA聚合酶會繼續讀取，並將修復酶傳遞到整個基因組中遇到的DNA損傷的地方。
《自然》雜誌研究報告的第一作者、努德勒實驗室博士後學者比諾德·巴拉蒂博士說，根據新發現推測，包括人類細胞在內的真核生物也在全基因範圍內使用RNA聚合酶進行有效的修復。未來，研究團隊計畫確認是否存在適用於全基因的TCR，如果得到證實，將探索未來是否可以安全地促進修復DNA損傷，從而對抗衰老或疾病。（實習記者張佳欣）
由美國紐約大學格羅斯曼醫學院研究人員領導的這項工作圍繞DNA分子展開。DNA分子很容易受到細胞新陳代謝、毒素和紫外線的破壞。由於DNA受損可能導致有害的DNA突變和死亡，因此細胞進化出了DNA修復機制。然而，該領域的一個重大的懸而未決的問題是，這些細胞如何在未損壞的DNA的「廣闊領域」中快速搜索並找到罕見的損傷區域。
過去的研究已經發現，一種重要的搜索機制——轉錄偶聯修復（TCR）依賴於RNA聚合酶，這是一種沿著DNA鏈向下運動的大型蛋白質機器（複合體），它在將指令轉錄成RNA分子時讀取DNA「字母」的密碼，然後RNA分子指導蛋白質的構建。然而，研究人員表示，此前被廣泛接受的觀點，甚至包括獲得2015年諾貝爾化學獎的研究，都誤解了TCR機制。
此前研究認為，TCR在修復中發揮的作用相對較小，因為它依賴於一個假定的TCR因子，該因子對DNA修復只有微小的貢獻。而全基因組修復（GGR），被認為掃描和修復了大部分DNA而不依賴於轉錄。這兩個過程都被認為為核苷酸切除修復（NER）奠定了基礎。
然而，兩項新研究一致認為，基於對活大腸桿菌細胞DNA修復的首創多階段分析，大多數NER是與RNA聚合酶偶聯，後者掃描整個細菌遺傳密碼以尋找損傷區域。
發表于《自然》雜誌上的研究發現，RNA聚合酶是組裝整個NER複合體的支架，也是DNA損傷的主要傳感器。結果表明，NER的主要酶UvrA和UvrB不能自行定位大多數病變，而是通過RNA聚合酶傳遞給牠們。
第二項發表于《自然·通訊》雜誌的研究則表明，蛋白質Rho可發出信號，告訴RNA聚合酶停止讀取全基因資訊。實驗表明，細菌的細胞抑制了蛋白質Rho的活動，這意味著停止信號減弱，因此RNA聚合酶會繼續讀取，並將修復酶傳遞到整個基因組中遇到的DNA損傷的地方。
《自然》雜誌研究報告的第一作者、努德勒實驗室博士後學者比諾德·巴拉蒂博士說，根據新發現推測，包括人類細胞在內的真核生物也在全基因範圍內使用RNA聚合酶進行有效的修復。未來，研究團隊計畫確認是否存在適用於全基因的TCR，如果得到證實，將探索未來是否可以安全地促進修復DNA損傷，從而對抗衰老或疾病。（實習記者張佳欣）
